成人特应性皮炎领域重要研究进展
特应性皮炎（ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，ＡＤ），也称为特应性湿疹或湿疹，是一种较为普遍的慢性、瘙痒性、炎症性皮肤病。国外研究表明，成年人ＡＤ的发病率可高达５％～１０％，成人ＡＤ常为持续状态，由于其污名化皮损和剧烈瘙痒搔抓以及缺乏安全有效的长期性控制手段，严重损伤患者及其家庭健康相关生活质量，同时也对患者家庭及社会的经济负担造成严重影响，因此，目前需要研发新的药物来应对这一挑战。基于近年在ＡＤ发病机制上取得的重要进展并产生了大量的转化研究成果，本文仅就近一年多来成人ＡＤ领域的重要研究进展做一简要介绍。
病因及发病机制
在自身过敏机制方面，２０２０年Ｓｕ等发表在Ｊ ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ 杂志上的研究发现，谷氨酰胺转移酶为ＡＤ的自身过敏原。
在瘙痒的细胞和分子机制方面，主要进展体现在外周机制上。除了之前认识的辅助性Ｔ细胞（Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｃｅｌｌ，Ｔｈ）２和Ｔｈ２２细胞主要参与病理作用外，Ｈｅ等发表在Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ杂志上的应用单细胞ＲＮＡ测序技术研究发现，ＡＤ皮损中存在未曾描述过的ＣＯＬ６Ａ５＋ＣＯＬ１８Ａ１＋纤维母细胞亚群，位于表皮真皮交界处，显示出独特的促炎潜力。Ｍｉｓｈｒａ等发表在Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ杂志上的研究发现，骨膜蛋白通过激活感觉神经元上整合素αｖβ３并经ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＡ１通道及脑钠肽信号途径诱发瘙痒，确定骨膜蛋白为新致痒原。该研究还证实胸腺基质淋巴细胞生成素（ｔｈｙｍｉｃ ｓｔｒｏｍａｌ ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｔｉｎ，ＴＳＬＰ）、钙泊三醇和室尘螨可诱导角质形成细胞分泌骨膜蛋白。因此，无论是来自角质形成细胞的骨膜蛋白，还是纤维母细胞的骨膜蛋白，均通过神经元整合素αｖβ３诱导瘙痒。重要的是，与２型免疫反应有关的细胞因子如ＴＳＬＰ、ＩＬ－１３及ＩＬ－４均可再诱导骨膜蛋白的产生，其中在角质形成细胞中ＴＳＬＰ与骨膜蛋白相互激活并形成正反馈放大效应，Ｊａｎｕｓ激酶（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ，ＪＡＫ）／信号转导和转录激活因子（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ＳＴＡＴ）通路是ＴＳＬＰ诱导角质形成细胞分泌骨膜蛋白的关键调节者，提示靶向ＩＬ－１３和ＩＬ－４Ｒα单抗及调控ＪＡＫ／ＳＴＡＴ通路药物的一种可能止痒机制，也提示直接靶向骨膜蛋白和整合素αｖβ３有望成为未来潜在的止痒靶标。
此外，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ等发表在Ｓｃｉｅｎｃｅ杂志上的研究发现，ＡＤ皮损中出现２型巨噬细胞和血管内皮细胞３等出生前细胞程序，连同之前发现的新的纤维母细胞亚型，证明在ＡＤ皮损中再现出生前细胞程序，而这种程序即为成人ＡＤ早期病理性程序，这个再现程序与新发现的高克隆性ＴｃＩＬ１３／ＩＬ２２病理性Ｔ细胞亚型密切关联，这些发现为ＡＤ新的靶向治疗提供了机会。
２０２０年Ｇｕｏ等发表在ＪＩＤ杂志上的研究发现，在ＡＤ瘙痒的发生中存在与直接诱导瘙痒而与皮肤炎症无直接关联的表皮－神经机制及免疫－神经机制，这种皮肤炎症和瘙痒分离现象提示传统抗炎治疗ＡＤ不充分时，需要联合靶向特异性瘙痒介质或受体信号传导通路的止痒药物。
此外，Ｚｈａｏ等、Ｓｅｏ等、Ｍｅｎｇ等发表在ＪＩＤ上的最新研究结果支持ＡＤ存在表皮－神经轴瘙痒机制，提示ＴＲＰＶ３信号传导通路是未来治疗ＡＤ及其瘙痒的潜在靶标。Ｗａｎｇ等发表在Ｃｅｌｌ杂志上的研究证明，在ＡＤ中募集到皮肤的嗜碱性粒细胞通过释放白三烯Ｃ４作用其感觉神经上的相应受体ＣｙｓＬＴＲ２通过免疫－神经轴诱发ＡＤ患者的急性瘙痒发作。
诊断及疾病评估
除经典躯体皮肤表现外，在精神心理学方面的研究表明，成人重症ＡＤ患者可并发焦虑症、抑郁、自杀意念、睡眠障碍、注意力缺陷多动障碍、强迫性障碍及自闭症谱系障碍等精神心理性疾病。２０２０年Ｃｈｉｒｉｃｏｚｚｉ等研究发现某些重症ＡＤ患者可发生述情障碍，并与皮损、瘙痒及失眠严重度相关，建议对重症ＡＤ患者首诊时要选用述情障碍量表评估。Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ等发表在Ｊ Ａｍ ＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌ杂志上的研究发现，成人重症ＡＤ患者中存在认知功能失调，并与疾病严重度相关，可随疾病严重度下降而改善，建议其可作为监测治疗反应的终点指标。因此，在重症ＡＤ的诊断上，提示要关注某些精神心理学障碍及睡眠障碍，这些表现近年也被认为是ＡＤ的临床症状或并发症。此外，有关ＡＤ瘙痒概念的认识也随着对其发生机制的深入研究而发生了重要改变。正如在新版欧洲慢性瘙痒指南中更新的理念，即慢性瘙痒本身可以是一种疾病或综合征，因此，提示ＡＤ患者的瘙痒可以是皮肤炎症引发的症状性瘙痒，但在重症或持续性ＡＤ患者中也可以演变为神经病理性的疾病性瘙痒，其本质上是一种神经系统功能障碍的疾病，这一理念可能影响未来ＡＤ的定义、诊断评估和治疗策略。
治疗
正是基于对ＡＤ发病机制的新认识和理解，促进了ＡＤ转化医学的发展与新药研发。
１．生物制剂：研究证实，ＡＤ主要是由Ⅱ型免疫病理反应介导的皮肤疾病，涉及上皮源促过敏细胞因子ＴＳＬＰ、ＩＬ－３３及其下游的２型固有淋巴样细胞和２型Ｔ细胞及其分泌的２型细胞因子如ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－３１等，同时这些细胞因子信号传导通路受ＪＡＫ和ＳＴＡＴ的调节，与之对应的是靶向这些因子及其信号传导通路的研究取得了令人兴奋的成果，这些成果正在迅速转化到ＡＤ的临床应用上。除度普利尤单抗已被ＦＤＡ批准用于治疗ＡＤ外，近年发表在Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ杂志上的Ⅱ期临床试验证明，靶向ＩＬ－１３的２个单抗Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ和Ｌｅｂｒｉｉｋｉｚｕｍａｂ治疗中重度ＡＤ有效，证明Ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ（抗ＩＬ－２２单抗）可显著降低严重ＡＤ的疾病严重度评分（ＳＣＯＲＡＤ，ＩＧＡ法）；２个Ⅱ期临床试验证实Ｎｅｍｏｌｉｚｕｍａｂ（抗ＩＬ－３１单抗）显著降低ＡＤ瘙痒及平行改善其与瘙痒搔抓循环有关的体征，并可使痒疹型ＡＤ患者获益。基于这些有效性的循证结果，预示这几种生物制剂在不久的将来可能获批治疗ＡＤ。
２．ＪＡＫ抑制剂：ＪＡＫ抑制剂是一类快速作用药物，研究表明ＪＡＫ－ＳＴＡＴ信号通路在ＡＤ发病机制中起重要作用。抑制掌管ＡＤ机制中多个细胞因子作用的ＪＡＫ１，可以控制包括ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－３１、ＴＳＬＰ、ＩＬ－２２等细胞因子的信号传导。因此当选择性生物制剂如Ｔｈ２细胞因子阻断剂无充分疗效时，应用ＪＡＫ１抑制剂有效，但后者会产生更多的不良反应。目前有几个口服ＪＡＫ抑制剂正在ＡＤ治疗试验中，第一代ＪＡＫ抑制剂巴瑞替尼（ＪＡＫ１和ＪＡＫ２抑制剂）已在欧洲批准用于治疗类风湿关节炎。近期有３个Ⅲ期临床试验证实，单用巴瑞替尼可有效改善外用糖皮质激素不能充分控制的ＡＤ和中重度ＡＤ患者症状。此药最常见不良反应是上呼吸道感染、头痛及肌酸激酶升高。２０２０年的一项研究显示，第２代ＪＡＫ抑制剂乌帕替尼（Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ，ＪＡＫ１选择性抑制剂）早在第１周即可显著降低中重度ＡＤ患者瘙痒程度，并在第２周显著改善皮损范围和严重度，在１６周时６９％和５０％ＡＤ患者湿疹面积及严重度指数（ｅｃｚａｍａ ａｒｅａ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｄｅｘ，ＥＡＳＩ）评分分别可以达到ＥＡＳＩ ７５和ＥＡＳＩ ９０，其最常见不良反应是上呼吸道感染和痤疮。另一种口服ＪＡＫ１选择性抑制剂Ａｂｒｏｃｉｔｉｎｉｂ在２ｂ期研究中表现出类似的结果。这些药物特别是非ＪＡＫ１选择性抑制剂长期应用时要注意肿瘤、严重感染和静脉血栓的风险监测。此外，一种外用全ＪＡＫ抑制剂（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴｙＫ２）Ｄｅｌｇｏｃｉｔｉｎｉｂ于２０２０年在日本批准治疗１６岁以上ＡＤ患者。另一项Ⅱ期临床试验结果证明，外用鲁索利替尼霜（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ，ＪＡＫ１和ＪＡＫ２选择性抑制剂）治疗１．５ ｄ即可显著改善轻中度ＡＤ患者瘙痒和皮肤病相关生活质量。
３．ＴＲＰＶ１拮抗剂：系统应用ＴＲＰＶ１拮抗剂可引发患者高热而终止，然而，局部外用ＴＲＰＶ１拮抗剂Ａｓｉｖａｔｒｅｐ获得了有效的结果，其Ⅱ期临床试验结果表明疗效相当于外用吡美莫司乳膏，其１％霜剂可显著改善瘙痒。
４．其他：一项２０２０年外用钠离子通道抑制剂的研究显示，其可以显著改善ＡＤ的瘙痒。
总之，基于ＡＤ发病机制而研发出的大量新的治疗药物正在进行不同期别的临床试验，陆续报告的研究成果正在或即将改变传统的ＡＤ治疗理念和指南。这些进展已体现在２０２０年各国发布的诊疗指南和立场文件中，如中国ＡＤ诊疗指南、日本ＡＤ诊疗指南、２０２０年国际特应性皮炎学会发布的ＡＤ瘙痒和疼痛管理立场文件及２０２０年欧洲颁布的ＡＤ诊疗立场文件，推荐药物包括环孢菌素、加巴喷丁、普瑞巴林及抗抑郁药物等经典药物，以及度普利尤单抗、ＪＡＫ抑制剂、ＰＤＥ４抑制剂等新研发药物用于控制ＡＤ特别是其慢性瘙痒。相信这种基于疾病机制、循证依据和专家经验而更新的推荐方案，将有助于治疗ＡＤ患者的心身疾病。
（摘自《中华医学信息导报》２０２１年第３６卷第４期）
